3D打印已經(jīng)被FDA認可作為制藥行業(yè)中一項重要的新興技術。Sparta Systems公司的技術方案顧問David Hess在問答環(huán)節(jié)中深度剖析了3D藥物打印的影響力、益處以及風險。
Q：3D打印技術對藥品供應鏈中的關鍵參與者（供應商、制造商、分銷商等等）會產(chǎn)生何種影響？
3D打印技術確實會對仿制藥供應鏈產(chǎn)生影響，基于該技術使當?shù)氐乃幍旰歪t(yī)院可以自己制造藥物。API供應商可以直達終端，可以到達消費者需要交付藥物的方位。醫(yī)院或大型的地方藥店可以簡化倉儲，較大的容器用于填充劑或撲熱息痛之類的常用成分，而較小的容器則針對不常用的APIs。
合同制造機構可以讓客戶對生產(chǎn)線的利用變得多樣化，比之傳統(tǒng)的成型供應方式，這種方式下較小的批次轉為更具成本效益的解決方案。對于一個精簡之后的新興制藥企業(yè)，這些方面的節(jié)約可以直接轉化為臨床試驗方面的投入。
雖然不能確定消費者是否會擁有自己的3D打印機，但是主流的藥房采用這項技術是可行的。
Q：與傳統(tǒng)模具相比3D打印藥物的優(yōu)勢何在？
3D打印通常具備幾項重要的優(yōu)勢：規(guī)模、密度/填充物、內(nèi)部成分的可定制，原型的快速獲得。每一項都可以直接運用到藥物制備中。
針對患者制定專門的劑量，藥品中的每一個成分組成特定的組合，構建精準的時間—釋放方案，上述所有都意味更有助于患者的治療。試想如下情景，藥核內(nèi)部有一個監(jiān)控的器械，能夠在吸收后發(fā)送即時的患者關鍵信息。
可以快速獲得的原型藥物的優(yōu)勢在于，能夠用極小的批次就能得到新的混合物用于測試，不需要向CMO訂貨或者執(zhí)行一次完整的生產(chǎn)運行。無需耗費CMO一周7天，每天24小時的生產(chǎn)線工作時間，這也意味著直接降低了成本，可以用于其他方面的投入。
Q：3D打印藥物給藥品生產(chǎn)企業(yè)帶來哪些特定的風險？
對于任何一種3D打印，即使是在最佳的條件之下，也存在各種各樣偏離規(guī)格的可能性。藥品生產(chǎn)企業(yè)要實施各種繁復的工作進行校準和預防維護，各個團隊對生產(chǎn)線內(nèi)的每一個設備都要一直遵循經(jīng)過嚴格審查的SOP和工作指導原則；打印設備也要如此，機床整平、物料擠出和收回、表面粘附等等因素都需要加以考慮。
除了實際生產(chǎn)的復雜因素之外，向3D打印過渡之時還有其他許多風險因素不容易被發(fā)現(xiàn)。
◆完成前一批次之后，打印機是否經(jīng)過適當?shù)那鍧嵦幚?？例如，生產(chǎn)嬰兒藥物之前如果生產(chǎn)的是睪酮治療劑，就會帶來嚴重的不良反應。
◆所生產(chǎn)的批次是否使用的是單獨一批API，或者打印進行一半之時需要不同供應商的庫存來再填充？
◆打印機運行的溫度是否超過了成分的允許上限？
最終產(chǎn)品的不一致性是FDA483表格的常規(guī)檢查項，因此不要期望有較大的規(guī)避風險的公開交易公司會在未獲得批準的情況下實施此項技術。對于較小的企業(yè)，平衡預算則意味著承擔更多的風險。
Q：藥品生產(chǎn)企業(yè)采用3D打印技術之時如何確保質量？
藥品生產(chǎn)企業(yè)需要在偏差的自動化檢查方面提升自己的能力；打印過程中每一個藥丸都需要檢測其重量、大小和外觀，而不是隨機抽樣。
如果藥品生產(chǎn)更為分散，傳統(tǒng)的大型生產(chǎn)企業(yè)模式就不復存在——每一個打印機構需要自己的供應商提供藥品最佳組合方式的詳細說明。
無論采用何種方式生產(chǎn)這些藥物，制造商都應當遵循“良好操作規(guī)范”，符合在21 CFR Part 11 （聯(lián)邦法規(guī)第21章第11款）的質量管理體系中具備全面的可追溯性。
Q：3D打印藥物對藥物釋放會產(chǎn)生何種影響？
Aprecia公司的ZipDose技術是快速釋放藥物的巨大飛躍。你是否嘗試過讓孩子嘴里含著可溶解的藥物，不需要咀嚼或吞下去？10秒之內(nèi)就能攝入劑量，這意味著更加符合醫(yī)生的治療方案。
我們預測這項技術將拓展至各種疼痛管理藥物，這一領域通常只能通過靜脈注射實現(xiàn)快速緩解。通過口服納洛酮治療海洛因過量，會成為世界各地EMS（應急醫(yī)療服務）人員的常用方法。
Q：你認為FDA關于藥品添加劑生產(chǎn)的指南草案會包括哪些內(nèi)容？
鑒于添加劑的生產(chǎn)有各種各樣的方式，針對儀器校準/預防維護的審查會達到更高的級別。
FDA會要求生產(chǎn)商完成特定的片劑檢查：
◆相同規(guī)格片劑的可變的時間釋放方案；
◆相同規(guī)格的不同密度；
◆可變規(guī)格的相同密度；
◆中斷打印運行，重啟運行之后的片劑與正常批次的對比。
在生產(chǎn)變更之后，F(xiàn)DA應當明確說明負責報告不良反應的實體。主要生產(chǎn)之外的第三方添加劑生產(chǎn)商相當于配方藥生產(chǎn)機構的第三方。2012年，在New England Compounding Center公司的去氫甲基氫化可的松的包裝場所爆發(fā)了一場真菌性腦膜炎事件。該事件造成了64人死亡，“藥品質量和安全法案”于之后的2013年頒布，其中加入了關于配方藥企業(yè)和供應鏈安全的條款。根據(jù)此項法案，即使藥物處于生產(chǎn)場所之外，藥劑師依然對這些藥物承擔監(jiān)管的職責。打印藥物的發(fā)展需要一定程度的聯(lián)邦監(jiān)管，為的是防止更多的生命受到不必要的威脅。
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